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FMO2 通過與 IP3R2-GRP75-VDAC1作用維持ER-線粒體結(jié)合來預(yù)防病理性心臟肥大

更新時(shí)間:2025-06-25點(diǎn)擊次數(shù):87

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來來來,朋友們,今天給大家分享個(gè)厲害的雜志~

先聽聽它的名頭:心血管領(lǐng)域的頂級(jí)期刊、創(chuàng)刊久且影響力持續(xù)在線,地位很高啊,它就是 Circulation!

影響因子:多年保持在較高水平,如 2024 年 IF 35.5,一直穩(wěn)居心血管領(lǐng)域前列。

SSN0009-7322P-ISSN)。

分區(qū):中科院醫(yī)學(xué) 1 區(qū) TOP,小類 心臟和心血管系統(tǒng)及 外周血管病均為 區(qū),JCR 分區(qū)為 Q1,排名靠前。

發(fā)文量:2024約 245 篇。

發(fā)刊頻率:每周

審稿速度:

原創(chuàng)研究文章的交付時(shí)間:從投稿到第一次決定:17天;接受提前印刷出版:7-10天;接受印刷出版:81天。

版面費(fèi):

CIRCULATION是一本混合OA期刊。如果該刊采用的是AHA許可協(xié)議—CC-BY-NC-ND,文章發(fā)表費(fèi)為3806美元(約人民幣27843)。如果該刊采用的是AHA許可協(xié)議—CC-BY,則需要文章發(fā)表費(fèi)5057美元(約人民幣36996)。

這個(gè)雜志的審稿標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格,論文質(zhì)量高,心血管相關(guān)的基礎(chǔ)研究、臨床研究等各類優(yōu)質(zhì)文章在上面都有發(fā)表,大家如果從事心血管領(lǐng)域相關(guān)研究,投稿沖擊一波很值得!

 

背景:

心臟衰竭作為各種心血管疾病的終末階段,已被認(rèn)為全球死亡率和發(fā)病率的主要原因。從適應(yīng)性心臟肥大到適應(yīng)不良心臟肥大的轉(zhuǎn)變與心力衰竭的進(jìn)展密切相關(guān),是心臟死亡率的主要危險(xiǎn)因素。盡管目前投入了大量精力來研究適應(yīng)不良的心臟肥大,但心臟肥大的潛在機(jī)制尚不清楚

最近的研究強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞器相互作用在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)各種病理過程(包括病理性心臟肥大)中的關(guān)鍵作用。線粒體相關(guān)ER膜(MAM)是由特異性栓系和間隔蛋白形成的動(dòng)態(tài)微結(jié)構(gòu)域,在Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝中起著至關(guān)重要的作用。MAMs 在從適應(yīng)性心肌肥大過渡到適應(yīng)不良的心肌肥大期間發(fā)生改變,導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展。然而,MAM結(jié)構(gòu)和功能如何受到調(diào)節(jié)并導(dǎo)致心力衰竭的進(jìn)展(即病理性心臟肥大)仍未闡明。

在本項(xiàng)研究中,測(cè)序揭示了 MAMs 一關(guān)鍵因子的變化,并通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,確定了一種MAMs 復(fù)合物的新成分,而且為病理性心臟肥大提供了新的治療靶點(diǎn)。

結(jié)論1: FMO2在心肌肥厚中表達(dá)下調(diào)并定位于MAM結(jié)構(gòu)

研究團(tuán)隊(duì)通過測(cè)序發(fā)現(xiàn) 485 個(gè)差異表達(dá)基因,涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜及 MAM 結(jié)構(gòu)相關(guān)通路,FMO2 作為關(guān)鍵下調(diào)分子被識(shí)別。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,心肌肥厚患者樣本中 FMO2 低表達(dá)。在 TAC 手術(shù)小鼠模型及多種動(dòng)物和體外模型中也觀察到 FMO2 下調(diào),表明其在心肌肥厚中廣泛存在且高度一致,可能在心肌重構(gòu)中扮演關(guān)鍵角色。

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Fig1. FMO2在心肌肥厚中表達(dá)下調(diào)并定位于MAM結(jié)構(gòu)

結(jié)論2: FMO2心肌特異性缺失加重心肌肥厚

研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建全身敲除(FMO2?/?)和心肌特異性敲除(FMO2^cko)小鼠模型,并利用TAC誘導(dǎo)心肌肥厚,探究FMO2的心臟保護(hù)功能。進(jìn)一步利用Myh6-Cre/ERT2系統(tǒng)構(gòu)建的FMO2^cko小鼠在TAC后也呈現(xiàn)類似的病理改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,FMO2在心肌細(xì)胞中具有抗心肌肥厚的保護(hù)作用,其缺失會(huì)加重病理性心肌重構(gòu)進(jìn)程。

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Fig2. FMO2心肌特異性缺失加重心肌肥厚

結(jié)論3:特異性心臟過表達(dá)FMO2可減輕心臟肥大

研究者利用AAV9-cT n T系統(tǒng)在小鼠心臟特異性過表達(dá)FMO24周后 實(shí)驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)表達(dá)升高。對(duì)小鼠實(shí)施TAC手術(shù)后,FMO2過表達(dá)組心重比降低,組織染色觀察到心肌細(xì)胞橫截面積較小,肥厚相關(guān)基因表達(dá)被抑制。結(jié)果表明,FMO2過表達(dá)可緩解心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu),有效保護(hù)心功能,具有抗心肌肥厚作用。

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Fig3. 特異性心臟過表達(dá)FMO2可減輕心臟肥大

結(jié)論4FMO2 在心臟肥大期間保持 ER-線粒體接近度

苯shen上腺素刺激的NRCMs中,操控FMO2表達(dá)顯示,FMO2可調(diào)控ER與線粒體共定位,敲低加劇解耦合,過表達(dá)恢復(fù)接觸。電子顯微鏡證實(shí)FMO2缺失削弱MAM接觸面積,過表達(dá)可恢復(fù),且MAM類型不變,表明其通過非傳統(tǒng)連接蛋白途徑調(diào)控結(jié)構(gòu)。FMO2敲低影響線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu),過表達(dá)逆轉(zhuǎn)改變。這些結(jié)果在TAC模型中得到驗(yàn)證,表明FMO2通過維持ER-線粒體耦聯(lián)狀態(tài),在防止病理性心肌肥厚中發(fā)揮關(guān)鍵作用,且機(jī)制獨(dú)立于傳統(tǒng)MAM連接蛋白。

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Fig4. FMO2 在心臟肥大期間保持 ER-線粒體接近度

結(jié)論5FMO2 通過與 IP3R2-GRP75-VDAC1 復(fù)合物相互作用參與 MAMs 的形成

研究發(fā)現(xiàn),FMO2缺失顯著降低線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組分的結(jié)合能力,表明其參與 MAM 結(jié)構(gòu)組裝。FMO2 敲低削弱 IP3R2 對(duì) Grp75 結(jié)合力,FMO2?/? 小鼠 MAM 組分中 IP3R2 水平下降。PLA 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證 FMO2 與三元復(fù)合物空間接近性,且苯shen上腺素處理或 TAC 手術(shù)致 PLA 信號(hào)下降,FMO2 過表達(dá)可恢復(fù),缺失則加重信號(hào)丟失。研究表明,FMO2 通過與 IP3R2–Grp75–VDAC1 復(fù)合物相互作用穩(wěn)定 MAM 結(jié)構(gòu),是其形成和維持的關(guān)鍵調(diào)控因子。

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Fig5. FMO2 通過與 IP3R2-GRP75-VDAC1 復(fù)合物相互作用參與 MAMs 的形成

結(jié)論6MAM 定位的 FMO2 保護(hù) NRCM 免受肥大

為驗(yàn)證FMO2抗心肌肥大作用是否依賴其MAMs定位,研究構(gòu)建缺失內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜區(qū)的FMO2突變體Fdel510-535并穩(wěn)定表達(dá)于新生鼠心肌細(xì)胞。結(jié)果顯示,其無法恢復(fù)Ca2?轉(zhuǎn)運(yùn),不能增強(qiáng)蛋白互作信號(hào)或修復(fù)解偶聯(lián),也不能改善細(xì)胞肥大及基因表達(dá)。但酶活缺失型FMO2突變體Ad-FMO2 mut可恢復(fù)Ca2?轉(zhuǎn)運(yùn)、改善線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)、抑制肥大及標(biāo)志物上調(diào)。表明FMO2通過MAM定位而非酶活性發(fā)揮抗心肌肥大作用。

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Fig6. MAM 定位的 FMO2 保護(hù) NRCM 免受肥大

結(jié)論7:合成接頭誘導(dǎo)的 ER-線粒體接觸可防止心臟肥大

研究發(fā)現(xiàn)FMO2缺失致心肌肥大與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體接觸受損相關(guān)。在TAC小鼠模型中,該連接蛋白改善心臟結(jié)構(gòu)和功能,抑制病理性重構(gòu),增強(qiáng)線粒體功能,緩解FMO2?/?小鼠的心肌肥大,表明增強(qiáng)ER–線粒體連接可抵抗FMO2缺失引發(fā)的心肌病理性改變

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Fig7合成接頭誘導(dǎo)的 ER-線粒體接觸可防止心臟肥大

 

研究亮點(diǎn)

· 揭示FMO2在心臟中通過維持MAM結(jié)構(gòu)調(diào)控心肌肥厚;

· 連接基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué):提出以“ER-線粒體接觸增強(qiáng)"為潛在干預(yù)策略;

· 臨床前數(shù)據(jù)充分,包括人類心臟組織樣本、小鼠模型、干細(xì)胞心肌細(xì)胞等多個(gè)體系驗(yàn)證。



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